发布时间：2023/08/31 发布人：宇测生物市场部 阅读次数： 次

Minocycline protects against myocardial ischemia/reperfusion injury in rats by upregulating MCPIP1 to inhibit NF-κB activation

【背景】集落刺激因子1受体（CSF1R）的突变可以引起成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP），最近已证实这是一种以认知障碍为特征的原发性小胶质细胞病。尽管CSF1R介导的小胶质细胞病的分子机制仍不清楚，但治疗策略一般都以调节小胶质细胞功能为目标。特别是小胶质细胞抑制剂米诺环素，已被证明可减轻多种神经退行性疾病的学习和记忆障碍。本研究的目的是研究 ALSP的致病机制，并探索米诺环素在ALSP体内模型中的治疗效果。我们假设通过米诺环素抑制小胶质细胞的活化可以逆转ALSP 模型小鼠的行为和病理缺陷。

【方法】我们利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术构建了Csf1r单倍剂量不足的ALSP小鼠模型，并进行了长期电位（LTP）的电生理记录和行为测试，以验证对8-11月龄小鼠临床ALSP特征的重现。利用RNA测序用来探索ALSP分子发病机制中富集的基因表达。通过免疫荧光检测雄性ALSP小鼠脑切片中的Iba1和CD68来评估小胶质细胞的活化，并评估Csf1r^+/-小胶质细胞的促炎活化和吞噬作用。Csf1r^+/-小鼠和野生型对照同窝出生的小鼠腹腔注射米诺环素或药物对照4周后，通过行为测试、组织分析和形态检查评估治疗效果。

【检测方法】所用设备为苏州宇测生物科技有限公司的全自动单分子免疫检测仪AST-Sc-Lite，所用试剂盒为IL-1β和TNF-α，检测样本为小鼠脑裂解物上清液或原代小胶质细胞条件培养基。

【结果】我们发现，海马体CA1区神经元的LTP记录显示突触功能减弱，而行为测试显示雄性Csf1r^+/-小鼠的空间记忆和认知记忆受损。在Csf1r^+/-小胶质细胞中还观察到活化、促炎细胞因子产生和吞噬能力增强。米诺环素能抑制Csf1r^+/-小胶质细胞在体外和体内的活化。值得注意的是，服用米诺环素可部分挽救了Csf1r^+/-小鼠的行为和病理缺陷，这可能是由于Csf1r^+/-小鼠的小胶质细胞炎症和吞噬作用受到了抑制。

【结论】我们的研究表明，CSF1R缺陷会导致小胶质细胞异常活化，其特征是促炎表型和髓鞘的吞噬作用增强。我们的研究结果还表明，米诺环素抑制小胶质细胞可改善CSF1R缺陷雄性小鼠的行为障碍和ALSP发病机制，这表明CSF1R相关白质脑病有可能成为潜在的治疗靶点。总之，这些数据支持米诺环素对雄性ALSP模型小鼠的CSF1R相关小胶质细胞病具有保护作用。

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41401-019-0214-z

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